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RAS是东谈主类中最常见的突变致癌基因。RAS基因编码小GTPase卵白，这些卵白在活性GTP谄谀 （ON） 和非活性GDP谄谀 （OFF） 景象之间轮回。在 （ON） 景象下，RAS激活多个卑劣信号通路，包括丝裂原活化卵白激酶 （MAPK） 和磷酸肌醇3-激酶 （PI3K） 通路，促进增殖、迁徙和存活。KRASG12C是一种致癌突变，导致对GTPase活化卵白 （GAP） 介导的水解不敏锐，从而显耀加多KRASG12C在 （ON） 景象下的比例并促进肿瘤细胞滋长。能够14%的非小细胞肺癌 （NSCLC） 、3%的结直肠癌 （CRC） 和1%的胰腺癌存在KRASG12C突变。sotorasib和adagrasib是等位基因特异性KRASG12C （OFF） 共价阻拦剂，已获批用于调治KRASG12C局部晚期或升沉性NSCLC患者。天然这些阻拦剂改善了佩带KRASG12C突变的肿瘤患者的调治模式，但它们在反映深度和合手续本领方面受到罢休，与NSCLC中的其他运行靶向疗法 （如奥希替尼和阿来替尼） 比较，恶果并不睬思。仅 （OFF） 阻拦剂的这种次优疗效可能是由于癌细胞通过加多对药物不敏锐的KRASG12C （ON） 的数目而稳当所致，这标明使用阻拦KRASG12C （ON） 的化合物可能会改善患者的反映。

近日，来自好意思国生物公司BridgeBio Oncology Therapeutics的Pedro Beltran博士和加州大学旧金山分校的Frank McCormick讲解蚁集在Cancer Discovery杂志上发表文章Discovery of BBO-8520, a first-in-class direct and covalent dual inhibitor of GTP-bound (ON) and GDP-bound (OFF) KRASG12C。本商榷先容了一种强效、聘任性、口服生物可欺诈、凯旋共价的KRASG12C阻拦剂BBO-8520，其对KRASG12C的（OFF）和（ON）景象具有双重活性。BBO-8520瞻望比sotorasib和adagrasib更有用，因为它对（ON）和（OFF）景象均具有最好靶标隐蔽率、加多了靶标参与度，何况有可能克服sotorasib和adagrasib的耐药机制，包括KRASG12C扩增和受体酪氨酸激酶（RTK）的激活。

当今，已获批准的KRASG12C阻拦剂通过驱逐无活性的GDP谄谀 （OFF） 模式而不是凯旋谄谀和阻拦具有活性的GTP谄谀 （ON） 模式来退守致癌激活。这种才能不提供活性卵白的凯旋靶标隐蔽。不错预感的是，对KRASG12C （OFF） 阻拦剂的稳当性抗性与KRASG12C （ON） 抒发和活性的加多关系。为了提供最好的KRASG12C靶标隐蔽，商榷团队竖立了一款同类始创一流的靶向KRASG12C （ON） 和 （OFF） 模式的凯旋双重阻拦剂BBO-8520。通过结构分析发现，该阻拦剂BBO-8520谄谀在Switch-II/Helix3口袋中，共价修饰靶标半胱氨酸并禁用效应因子与KRASG12C （ON） 的谄谀。随后在体外现实中发现，BBO-8520在滋长因子激活景象下推崇出高大的信号阻拦作用，而当今的针对 （OFF） 阻拦剂险些莫得可测量的活性。同期，在体内现实中，BBO-8520推崇出快速的靶向作用和有用的信号阻拦，促使多种小鼠模子中的合手久消退，其中包括对KRASG12C （OFF） 阻拦剂有耐药性的模子。基于上述的积极收尾，当今BBO-8520正在针对KRASG12C非小细胞肺癌 （NSCLC） 患者进行1期临床阅览。

说七说八，本项商榷竖立的BBO-8520是同类始创的凯旋小分子共价双重阻拦剂，可与KRASG12C的活性（ON）和非活性（OFF）构象谄谀。BBO-8520代表了一种新颖的作用机制，可竣事最好靶标隐蔽，并降速临床上仅使用（OFF）阻拦剂激勉的稳当性耐药性的出现。

https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-24-0840

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