中国医学论坛报特殊策划“名家领航，年度盘货丨2024年度肿瘤鸿沟进展泰斗解读”行为，诚邀肿瘤各鸿沟众人转头解读2024年度肿瘤鸿沟重磅接洽，传播前沿进展，引颈学术更始。
胃癌鸿沟特邀北京大学肿瘤病院沈琳教悔团队领学，解读2024年度胃癌鸿沟围术期调养进展、其他靶点精确调养接洽进展。
热门前瞻
KEYNOTE-585和ATTRACTION-5接洽探索了围手术期免疫调养效果，未能在全东谈主群中将围手术期病理缓解摇荡为永久生活获益，奈何进一步精确筛选获益东谈主群显得至关伏击。
针对Claudin 18.2靶点的新式药物接踵取得告捷，药物王人集决议和调养政策布局成为后续接洽的热门。靶向成纤维细胞孕育因子受体2b（FGFR2b）单抗王人集调养突显上风，“精确”是异日胃癌药物研发的势必标的。
围手术期调养进展
欧洲的MAGIC接洽、FLOT4接洽，亚洲的PRODIGY接洽、RESOLVE接洽奠定了新援助化疗在局部进延期胃癌患者中的地位，关联词，仍存在较大的提高空间，围手术期调养模式有待进一步优化。比年来，新援助化疗王人集其他调养神气[如免疫调养、靶向调养、辐射调养（以下简称放疗）等]展现出初步调养后劲。
化疗王人集免疫调养探索：pCR率有所提高，永久生活获益有待进一步考证
免疫调养王人集化疗当今已成为晚期胃癌一线圭臬调养神气，其向围手术期战线推动也取得了一定截止，此前多个2期接洽均不雅察到了新援助化疗王人集免疫调养具有灵验的缩瘤降期作用。
KEYNOTE-585接洽是评估免疫查验点羁系剂帕博利珠单抗＋化疗在局部进延期胃癌或胃食管结合部腺癌（GEJC）围手术期调养疗效的外洋多中心3期临床接洽。最终分析截止标明，与抚慰剂＋化疗比拟，在中位随访60个月时，帕博利珠单抗＋化疗围手术期显赫病理缓解并未能摇荡为统计学上的显赫无事件生活期（EFS）或总生活期（OS）获益。天然各异未达到统计学意念念，但该接洽呈现了OS的最终分析截止，具有其临床价值，问题在于奈何筛选调养上风东谈主群。在2024年度好意思国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布的将病理十足缓解（pCR）、主要病理缓解（mPR）和病理降期（pDS）当作替代绝顶的过后分析截止清楚，新援助免疫调养王人集化疗比拟抚慰剂王人集化疗可显赫提高pCR率和pDS率，且比拟未达到mPR患者，达到mPR患者的EFS和OS均有所获益。
ATTRACTION-5接洽是首个评估纳武利尤单抗王人集化疗用于胃癌根治性切除术后援助调养的3期临床磨练，截止标明，与单纯化疗比拟，免疫调养王人集化疗并未带来无复发生活时期（RFS）的显赫提高。亚组分析不雅察到在PD-L1肿瘤细胞阳性分数≥1%、东部肿瘤勾通组施展状态评分为1分和3C期肿瘤组中王人集调养的获益倾向。值得预防的是，3C期胃癌肿瘤负荷较大，即使过程手术切除后，体内仍可能残留较多肿瘤细胞，从而潜在从援助免疫调养中获益，关联词该亚组样本数较少，仍需进一步探索。
DRAGON-IV接洽在围手术期化免王人集的基础上初度加入抗血管调养。接洽标明，卡瑞利珠单抗＋阿帕替尼＋SOX[替吉奥（S-1）＋奥沙利铂]王人集调养比拟单纯SOX调养显赫提高了pCR和mPR率，且在PD-L1不同抒发水平亚组间不雅察到一致的获益，全体安全性可控，王人集调养未影响手术可行性，且两组患者手术并发症（如腹腔内出血、吻合口瘘等）发生率无统计学各异。接洽尚未说明永久生活随访数据，仍需恭候。此外，其未树立三联调养组与化疗王人集PD-1单抗组间的疗效比较分析，抗血管生成药物的加入是否优于免疫王人集化疗，从当今的初步数据不雅察，也尚未体现出上风。
天然KEYNOTE-585和ATTRACTION-5接洽未能达到主要接洽绝顶，但亚组分析清楚PD-L1高抒发、MSI-H等患者生活获益显着，辅导关于胃癌这一异质性较强的瘤种，在磨练盘算之初就必须磋议礼聘调养上风东谈主群，制订分层调养政策。由北京大学肿瘤病院沈琳教悔与季加孚教悔牵头的评估PD-1羁系剂斯鲁利单抗王人集化疗在新援助调养阶段疗效与安全性的大型3期临床磨练，筛选PD-L1 CPS≥5的患者入组（HLX10-006-GCneo接洽），另一项评估根治性胃切除术后特瑞普利单抗王人集化疗援助调养疗效和安全性的外洋多中心3期临床磨练（JUPITER-15接洽）雷同礼聘特定东谈主群，现均已入组终局，期待最终随访截止，有可能为树立胃癌围手术期免疫调养决议提供新的字据。
化疗王人集免疫和靶向HER2调养：协同高效，远景广袤
2024年ASCO-胃肠谈肿瘤研讨会上说明了一项探究阿替利珠单抗＋曲妥珠单抗＋化疗（王人集调养组）围手术期调养HER2阳性胃癌/GEJC的2期接洽，截止清楚，比拟对照组（曲妥珠单抗＋化疗），王人集调养组显赫提高了pCR率，且安全性可控。亚组分析标明，年岁＜65岁和Lauren分型肠型与更高的pCR率相关，该磨练标明，pCR率大幅提高，有望转变患者生活气象，值得进一步开展3期临床磨练。
此前，维迪西妥单抗（代号RC48）凭借其在C008接洽中优异的疗效和安全性数据获中国国度药品监督处罚局（NMPA）批准用于HER2过抒发晚期胃癌的≥三线调养，摇荡接洽截止标明，维迪西妥单抗与免疫调养联器具有协同杀伤肿瘤效应。2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上说明了维迪西妥单抗王人集卡瑞利珠单抗和S-1用于HER2过抒发局部晚期胃癌新援助调养的疗效与安全性2期临床接洽数据，接洽共纳入27例患者，其中HER2免疫组织化学（IHC）2＋13例，IHC 3＋14例，三药决议pCR率达30%（6/20），也值得更大样本果真证性接洽。
化疗王人集放疗：短期灵验缩瘤降期，永久生活获益有限
既往CRITICS等接洽评估了在围手术期化疗的基础上加入术后放疗的作用。TOPGEAR接洽则纳入1B～3C期可切除的胃癌/GEJC患者，初度探究了围手术期调养中加入术前放化疗（CRT）能否进一步改善预后。接洽截止清楚，与仅进行围手术期化疗比拟，术前CRT显赫提高了pCR率，并达成了肿瘤降期，且未增多调养毒性。关联词，术前CRT的加入未带来罕见的无进展生活（PFS）时期或OS获益。磨练取得阴性截止，值得念念考，即围术期CRT主要作用是缩小局部复发率，对辽远转换的发生并无显着留心作用，比年来亚洲多个接洽围术期放化疗的接洽均未能获取告捷，而当今王人集免疫调养的接洽平凡开展，在此基础上王人集放疗是否还有可能进一步改善患者结局，值得探究。
勇士战绩来到18胜17负，被同战绩的马刺再次反超，跌至西部第九。
围手术期化疗政策的优化
新援助调养之后，援助调养决议的礼聘一直是困扰临床大夫的问题。围手术期FLOT决议（氟尿嘧啶＋亚叶酸钙＋奥沙利铂＋多西他赛）是当今局部晚期胃癌/GEJC的圭臬调养时事，但因不良响应和并发症等原因，好多患者无法完成完好的调养决议。SPACE-FLOT是一项基于真实寰宇数据的外洋队伍接洽，探究了新援助FLOT的病理肿瘤退行分级能否进一步预测援助FLOT调养的益处，以沟通援助化疗。截止清楚，关于经新援助调养达成部分缓解的患者，FLOT援助调养不错进一步蔓延患者的无病生活期和OS。关联词关于达成十足缓解和最微恙理缓解的患者，是否还需要FLOT援助调养，其临床价值还需探索。
局部进延期胃癌围手术期调养模式的优化一直是接洽热门，当今新援助王人集免疫调养是具有远景的调养时间，而挑战在于一方面需大样本东谈主群考证和追踪永久随访截止，另一方面需精确筛选获益东谈主群。免疫调养的最好使用时机雷同值得念念考，表面上，根治性切除术后，TME可能发生显赫变化，残留肿瘤负荷过小和周围淋巴结过度清扫都可能会影响T细胞的调整和活化，这也能部理会释新援助免疫调养能显赫缩瘤降期，却难以带来永久获益。免疫调养的加入对传统的D2手术也提议了新的挑战，异日可能会更真贵精确清扫淋巴结。一言以蔽之，胃癌围手术期调养艰难与但愿同在，最好调养模式抓续优化，基于肿瘤和微环境特征构建精确分型，针对不同的东谈主群别离作念加法或作念减法，将进一步提高预后，并改善患者生活质地。
其他靶点精确调养接洽进展
CLDN18.2阳性胃癌调养
一线调养：进一步拓宽获益东谈主群
细巧一语气卵白剪接变异体2（Claudin18.2，CLDN18.2）在胃癌、胰腺癌等恶性肿瘤中特异性高抒发，在胃癌中的阳性率达40%～80%，“高特异、广粉饰”的特质使其在胃癌稠密后劲靶点中脱颖而出，靶向CLDN18.2的单克隆抗体、双特异性抗体、ADC和嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）成为研发烧点。GLOW接洽和SPOTLIGHT接洽此前已解释靶向CLDN18.2的单抗佐妥昔单抗王人集化疗调养CLDN18.2阳性、HER2阴性晚期胃癌/GEJC可蔓延PFS时期和OS时期，已成为一线调养推选并在中国获批合乎证，但生活期蔓延的幅度并不令东谈主高兴，关于CLDN18.2高抒发且PD-L1也高抒发的患者，奈何礼聘调养决议值得热心，而中国卡度尼利单抗一线调养晚期胃癌带来的OS获益，让当今一线调养的礼聘愈加丰富。
因此，靶向CLDN18.2王人集免疫调养的政策就激勉了热心，Osemitamab（代号TST001）是一种新式的靶向CLDN18.2的单抗，具有较强的抗体依赖细胞毒性，临床前接洽标明，其可显赫上调胃癌细胞名义PD-L1的抒发，促进淋巴细胞向肿瘤内浸润，且王人集免疫查验点羁系剂具有协同增效的作用。TranStar102接洽是一项在中国开展的多中心、多队伍（队伍A～H共8个队伍）1/2a期接洽，旨在评估TST001单药或王人集决议在晚期实体瘤中的疗效和安全性，其中队伍G探究TST001王人集纳武利尤单抗和CAPOX调养晚期胃癌/GEJC的接洽截止标明，王人集调养决议疗效与CLDN18.2抒发水平显赫相关（不论PD-L1抒发水平），高/中抒发组、低抒发组、其余组（更低或阴性）组的中位PFS时期别离为12.6、8.5、6.7个月，王人集调养未增多患者的安全性风险，最常见的调养相关不良事件为低白卵白血症和恶心、吐逆。值得预防的是，Transtar102接洽对CLDN18.2阳性的界说为IHC检测中≥10%的肿瘤细胞的膜染色强度≥1＋，约占总共胃癌/GEJC患者的55%，比拟GLOW接洽和SPOTLIGHT接洽的筛选圭臬更平凡，扩大了潜在的获益东谈主群，当今中国新式CLDN18.2单抗王人集PD-1羁系剂和化疗对比当今最好的PD-1羁系剂王人集化疗的3期接洽正在进行，值得期待。
后线调养：CAR-T与ADC有望重塑调养形状
CT041是一种靶向CLDN18.2卵白的自体CAR-T细胞药物，北京大学肿瘤病院消化内科接洽团队发表的CT041在调养CLDN18.2阳性消化系统肿瘤Ⅰ期临床磨练中期分析截止，草创了消化谈肿瘤CAR-T调养新期间，在≥二线的消化系统肿瘤中ORR达48.6%，在胃癌亚组中高达57.1%。2024年ASCO年会上公布了Ⅰ期接洽最终截止。探索性分析截止标明，CT041中CD45RA-CCR7＋（往往以为是中央顾忌性T细胞）含量与输注CAR-T后在血浆中达到的最高浓度呈正相关。CT041在CLDN18.2阳性晚期胃癌鸿沟的告捷，将改写传统抗肿瘤调养形状，当今迅速对照确证性接洽仍是入组完成，截止令东谈主期待。
SHR-A1904是一款新式靶向CLDN18.2的ADC药物。在2024年ESMO年会上说明了一项SHR-A1904调养胃癌/GEJC的Ⅰ期临床接洽截止，清楚在6.0 mg/kg和8.0 mg/kg两种剂量下的ORR别离为55.6%和36.7%，总体东谈主群ORR则为27.6%，清楚馅初步的抗肿瘤活性。安全性方面，最常见的3级或4级调养相关不良事件为血液学毒性，异日留心调养不良响应值得预防。
靶向CLDN18.2的新药与新疗法取得显赫进展，但仍存在诸多挑战。在化疗王人集免疫调养成为胃癌一线圭臬调养的配景下，针对CLDN18.2阳性患者，奈何排兵列阵礼聘最好调养政策，不同临床磨练秉承不同的CLDN18.2阳性入组圭臬，检测抗体、平台和检测判读圭臬存在较大各异，奈何作念到圭臬化、要领化患者检测，针对CLDN18.2的靶向疗法研发进展迅猛，根据单抗、双特异性抗体、ADC、CAR-T调养的疗效特质和不良响应，以及奈何礼聘最好调养神气，均是未驾临床扩充濒临的伏击问题。
FGFR2b阳性胃癌的调养：势如破竹，异日可期
接洽标明，20%～30%的胃癌患者存在FGFR2b过抒发，且与患者的预后不良和调养耐药筹商。FIGHT接洽评估了Bemarituzumab这一靶向FGFR2b的单克隆抗体王人集mFOLFOX6对比单纯化疗一线调养HER2阴性及FGFR2b过抒发晚期胃癌患者的疗效，截止清楚王人集调养组中位PFS时期及中位OS时期有蔓延趋势。FGFR2b高抒发组王人集调养获益更显赫，中位OS时期达到24.7个月，冲破2年。东亚东谈主群亚组分析清楚获益更佳，中位PFS时期和中位OS时期别离达12.9个月和24.7个月，东亚东谈主群FGFR2b高抒发组中，王人集调养使得中位OS时期达到30.1个月，刷新了胃癌一线调养的生活记载。当今群稠密中心3期迅速对照接洽已入组完成，期待后续接洽截止公布，有望进一步丰富胃癌精确靶向调养决议。
胃癌鸿沟接洽进展总结与算计
免疫调养奠定晚期胃癌一线调养地位后，延续向围手术期推动，多项接洽证明了其近期缩瘤降期遵循，但精确筛选东谈主群、改善永久生活获益的探索之路任重谈远。
在HER2阳性晚期胃癌鸿沟，以KEYNOTE-811为代表的一线“靶-免-化”调养模式给PD-L1 CPS≥1的患者带来变革之光，达成里程碑式的冲破，而在CPS＜1的患者中，免疫调养的加入需要严慎。新式靶向HER2 ADC药物从后线稳步上前推动，全体重塑胃癌调养形状，且其扩大了调养获益东谈主群，有望改写传统的HER2状态分类界说。
HER2阴性胃癌鸿沟，双免与双特异性抗体疗法崭露头角，拓宽了免疫调养获益东谈主群，COMPASSION-15和SHR-1701临床磨练的告捷，让咱们看到了精确调控TME，王人集靶向TME内其他的免疫羁系信号/细胞亚群，有可能进一步提高疗效，特殊是针对PD-L1 CPS低抒发的东谈主群。
此外，针对CLDN18.2、FGFR2b等靶点的精确调养进展进一步丰富了调养决议礼聘。
异日，这些药物奈何与既有疗法，特殊是免疫调养的联用，奈何优化调养政策，最猛进程地提高疗效，将成为接洽热门。而这些问题的解答，将依赖于对患者肿瘤生物学和免疫学状态的全面评估和精确领会，以及前瞻性临床接洽的盘算和考证。胃癌调养鸿沟似锦初现，确信在不远的异日，精确检测和精确调养之路更将硕果累累。
撰稿丨北京大学肿瘤病院 彭浩欣，王雅坤，陈杨，戴德，谢通，彭智，张小田，沈琳
整理丨中国医学论坛报 桂晶晶
领航众人
沈琳 教悔
北京大学肿瘤病院
主任医师、教悔、博士生导师
北京大学肿瘤病院消化肿瘤内科主任、I期临床磨练病区主任
北京学者
北京市特出孝顺众人
中国抗癌协会肿瘤精确调养专科委员会主任委员
中国抗癌协会肿瘤药物临床接洽专科委员会首届主任委员
中国临床肿瘤学会临床接洽众人委员会主任委员
中国临床肿瘤学会胃癌众人委员会主任委员
中国女医师协会临床肿瘤专科委员会主任委员
《肿瘤玄虚调养电子杂志》主编
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